自2019Nature立即宣传报道乳过酸绘制，乳酸这款“基础代谢窝囊废”一跃成了“寻宝小原子核”，也可以说“十多年窗下无人化问，一次走红八方知”。殊知道，身为三羧酸间歇（TCA）里头终产物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有同样的境地，从开已经的“另作别用”，到大家察觉到其重点的菌物学能力，特意是在天然免疫调节作用研究方案这个领域。当今，uc震惊部陪你在一块熟悉一次衣康酸的“下一世”与“此生”。

01、衣康酸的遇到与发展进步

衣康酸的遇到就可以可归结为19二十一世纪30年（图1）。开一始于主要是对于一个极为重要的充分提炼和有机化工加工奶茶原料被掌握。1840年，意大利學者Gustav Crasso确定了衣康酸是顺乌头酸热细化化学反应的物品，重在新排列方式顺乌头酸（aconitate）的用英语字母符号顺序图，将该物品命名大全为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展趋势經歷了从原本的轻工业操作到二次判定其菌物学的的功能的转化成。甚至近四十多年，科学技术家们才感觉衣康酸有着于喂奶宠物巨噬内部内，同时一种享有必要抗体检测调节的的功能的基础代谢转化物品。2014年，Michelucci醉鬼体现了喂奶宠物中衣康酸的菌物合成图片有效途径。自那之前，广泛科研突出了衣康酸在抗体检测生理反应、基础代谢转化和发炎间要点阶段的必要帮助，科研炎热程度不断地飙升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)深入分析用时表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化遮盖学术论文数据汇总

02、衣康酸在各种病探究中的拜谱生物

最为TCA配置中的里边新陈分泌物，衣康酸调高新陈分泌、抗体和宫颈宫颈细菌感染病变当中的互不效果，为诊治方法方法抗体宫颈宫颈细菌感染病变性病症展示了混用诊治方法方法方式。Lampropoulou抓捕第一回证明信静脉注射输注DMI可可以减少小鼠梗死前几天的冠心病使用面积，从始文章发表了几篇文献资料，简报了在几种宫颈宫颈细菌感染病变性病症的部分动物模式化中给与ITA或其普通机械遮盖繁衍物的诊治方法方法益处，还有抵抗病毒和病毒病毒，以改善斑秃、胃癌、纤维材料化、二尖瓣胚胎移植、I/R破损、身体肥胖症、骨环节炎、中枢神经退行性病症、败血症、肉瘤等(表1-2)。他们的研究方案透露了特征提取ITA的行为矫正在各不相同病症视频背景下控制宫颈宫颈细菌感染病变和有关病理学的多方面升值空间。于此，近些年的的研究方案表述，在小鼠模式化中，IRG1染色体的缺少较低了肉瘤成长并强化了抗体诊治方法方法的功能。换句话说，他们知道为在临床试验环镜中思考真对ITA走势的诊治方法方法方式展示了最让人信认的学说基础上。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸举例说明延伸物在有差异 常见疾病三维模型中的参入制度化

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸还有其在癌证中的意义

03、衣康酸的生物技术合出与分泌

衣康酸是TCA反复的的两边乙酰乙酸，由抗体性回话遗传基因1（IRG1）打码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧会制造。辅乳期爬行动物癌受损内部，关键是骨髓癌受损内部，会制造ITA作为一个抗体性反响的是一地方，并凭借它来调高宫颈炎症病变。在会制造ITA的癌受损内部中，ITA可分离排泄变为可实现几步反响开展：首要ITA变为为衣康酰辅酶a，而后衣康酰辅酶a水合为青金桔酰辅酶a，到最后青金桔酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，差别由琥铂酰辅酶a分离成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青金桔酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也叫作青金桔酰辅酶a裂解酶）崔化。一直以来甲苯酸就能够入驻不同排泄变为方式，包扩TCA反复的(图3)，但尚不模糊ITA可分离排泄变为是不是也助于宫颈炎症病变其间抗体性癌受损内部的养分和菌物分离成标准。

图3：衣康酸的分解代谢极其近似于物和衍生产品物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在构造设计设计上，衣康酸不是种含有α,β-不饱和点烯烃的五碳二羧酸，它在构造设计设计类式于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等一些地基分解转变成物，为其竞争与合作性减缓糖地基分解转变成时候中关健酶展示构造设计设计地基，为了参与进来神经细胞地基分解转变成重源程序。衣康酸的酯化延伸物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，大多数采用在休外和身上模拟系统其菌物反应，这是因为植物的根兼有高的膜固化性，且与衣康酸菌物学工作相似性，4-OI可在胞内转变成为衣康酸，这为衣康酸的制药新产品开发展示了一些很有可能，也为源于衣康酸的新治疗法阐明了路径。

04、衣康酸的用途靶点和用途制度化

与基本数各种中央代谢分泌物与众多种，ITA不参与进来与激光能量代谢分泌或微生物制作而成相应的代谢分泌渠道，这看见它机会最主要的独立空间于中央代谢分泌发挥作用其特点。过往二是年的理论研究看见，母乳喂养部分动物神经人体细胞中生成的ITA为一个那种卫星数字信号氧分子，根据融合和的影响与众多种靶淀粉酶质的特点来调天然免疫细胞反响(图4)。① ITA控制代谢分泌酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，导至蜜腊酸沉积，变化神经人体细胞代谢分泌。② ITA简述衍微生物所致共价淀粉酶质质烷基化。KEAP1 E3泛素连入酶的烷基化控制KEAP1介导的NRF2吸附并修改密码NRF2介导的阳极氧化应激反响反响。③ ITA控制TET DNA双加氧酶，力促会DNA甲基化，调基因遗传描述。④代谢分泌型ITA为一个G淀粉酶质偶联感觉(GPCR)淀粉酶质OXGR1的着急剂，力促会Ca2+卫星数字信号径路。认知ITA融合对等等淀粉酶质质的调，不单对ITA在天然免疫细胞调中的特点，又很对其内在的的改善选用都可以非常重要实际意义。

图4：衣康酸的能力靶点和能力管理机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是能够迈克尔增益反应迟钝（Michael addition reaction）烷基化遮盖有关的淀粉酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA以及并衍生物的使用靶点和使用长效机制

05、經典文章推荐

论文资料一

英文字母主题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文翻译题目：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探索游戏内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 淀粉酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

专著二

英文版一级标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文字幕小标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

研究分析信息内容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

文章三

英语翻译标题文字：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

繁体中文副标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

设计方式：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸一直被看做是最决定性的纸业软件，近几以来调查断定衣康酸可在母乳喂奶昆虫身体内聚合，是三羧酸循环法的最决定性衍化物，存在抗体系统控制几丁质酶的内源排泄物小碳原子，然后受到大家青睐。衣康酸是没有趋于稳定点二元酸，包含的不趋于稳定点双键、羧基和羟基为其受到了开朗无机化学类别，型式中的亲电性α,β-不趋于稳定点羧酸型式对淀粉酶质上的几丁质酶半胱氨酸残基进行烷基化表达（迈克尔增益的反应），一种泰语翻译后表达被称是“衣康酸表达（itaconation）”，以致印象淀粉酶质性能，控制抗体系统初次应答和排泄有效途径，为许多种重大疾病肿瘤药物创新供给新工作思路。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医疗肯定酶联免疫法靶向疗法药物消化吸收组(QMT1000)和能量消耗消化吸收靶向疗法药物消化吸收组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向药物必然按量检验。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康酸性反应绘制组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参照学术论文

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