多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳房恶性肉瘤膜中的 B7-H4 利于肉瘤重大突破

小编加入了了种原位乳腺纤维纤维癌神经上皮体体组织系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 神经上皮体体组织疫苗注射到野生植物型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 障碍同质性遏制了天然免疫力效果一般的小鼠的淋巴癌症生长的（图1 a-b），与 WT 淋巴癌症好于，在 B7-H4-KO 淋巴癌症中测量到非常多的淋巴癌症浸润性 CD8+ T 神经上皮体体组织，TNF-α 发生增添（图1c）；还有，B7-H4-KO 淋巴癌症组织结构含有非常多的干神经上皮体体组织样 TCF-1+CD8+T 神经上皮体体组织和越来越少的耗竭 TOX+CD8+ T 神经上皮体体组织（图 1 d-g）。这类统计资料反映内源性 B7-H4 在小鼠乳腺纤维纤维癌中具有着天然免疫力遏生产用。

图1 乳腺炎癌肉瘤细胞中的 B7-H4 利于肉瘤进度（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可处理其溶酶体分解

PTM 调低血清质相对稳界定和亚細胞精准定位。借助临床药理学阻挡人乳腺纤维炎 MDA-MB-468 癌細胞中各种的类型的 PTM 做出了建立，看到棕榈酰化遏注射剂 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）为显著削减了 B7-H4 血清水平面（图2a）。与之相反的成语的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的遏注射剂），可驱动B7-H4 血清的增高（图2 b-f）。从而，棕榈酰化可相对增强多样小鼠人与乳腺纤维炎癌細胞中的 B7-H4 血清传达。另，借助添加图片溶酶体遏注射剂或溶酶体消化系统酶遏注射剂，可挽回2-BP因起的B7-H4吸附（图2 k-m），表示B7-H4 借助棕榈酰化使用暴力溶酶体介导的吸附。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可解决其溶酶体挥发（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 离子液体 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，磨损恶性肿瘤免疫系统

适用质谱 （MS） 加测 B7-H4 的棕榈酰化，发现棕榈酰基座落 Cys130 残基上，位点基因突变（C130A）可观削减了其棕榈酰化的水平（图3a）。与WT对比，C130A B7-H4受不到2-BP引发的的血清质化学降解，证明C130 的棕榈酰化在提升 B7-H4 平稳性至关注重（图3 b-c）。 提高认识一个脚印在mRNA形容、生态学素交换法（ABE）、免疫性共沉淀出的（CO-IP）、过形容或shRNA敲低等措施（图3 d-i），确保ZDHHC3是 B7-H4 的主要棕榈酰基传递酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠肿癌建模 中，肿癌滋生亦放缓（图3 j-k），肿癌浸润性性 CD8+ T 神经細胞系的需求量和比重都有所为延长，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 神经細胞系关卡上升，还有 TCF-1+TOX-CD8+ 干神经細胞系样 T 神经細胞系的延长（图3 l-q），表面 ZDHHC3 稳定可靠 B7-H4 并介导 T 神经細胞系可抑制，所以大力支持肿癌新况。

图3 ZDHHC3 催化剂的作用 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，才能危害淋巴肿瘤免疫力

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

稿件个人心得体会

PTM 会干扰球高球淀粉酶的的功能，使给定球高球淀粉酶也能对人体细胞膜本质和外源刺激性参与的功能改变。棕榈酰化在种小鼠两个人甲状腺癌人体细胞膜中不是种与众不同的 PTM，可确保球球淀粉酶的安全稳确定。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并拒接其在溶酶体的分解，此体系带来两类靶点调理调理政策：一、种是靶点调理调理癌症 ZDHHC3 以减少 B7-H4 棕榈酰化，故而损害 B7-H4 球球淀粉酶的安全稳确定；第三种抉择是靶点调理调理溶酶体，导至 B7-H4 分解会加快，故而调理 B7-H4 表现癌症的病患者。

拜谱工作小结

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参考使用论文文献：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.