去势抵御性四个坚持的腺癌（CRPC）是四个坚持的腺癌突破的终末分阶段，其最主要驱动安装的因素为雄缴素感觉（AR）数字警报径路再系统激活。AR数字警报控药物制剂（如恩杂鲁胺）虽能立即控制CRPC突破，但耐药性率高，不究为临床研究疗法的主导难点。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑大家/山大齐鲁/广东大家合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

实验毕竟

01.两组学探讨固定ZDHHC2为关键所在要素

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化装饰组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能助CRPC神经元在恩杂鲁胺控制后的维持

02.ZDHHC2的转录管控

使用ChIP-Atlas表明FOXA1、AR等应该监测ZDHHC2，ChIP-seq出现FOXA1在ZDHHC2进行时子的占领率重要增高，而AR无文化差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均重要大幅度降低ZDHHC2的mRNA及蛋白酶水准面（图2E-H），过表达出FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需融合TET2这样才能监测ZDHHC2，且TET2做用不依赖于其酶活（图2K-L）；且表明FOXA1/CXXC5/TET2复合材料物使用激发ZDHHC2进行时子区H3K27ac水准面，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC组织细胞中，ZDHHC2遗传基因的转录的水平调整

03.ZDHHC2利用压制铁阵亡提高耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2组织神经神经元蛋白酶组提示，铁消亡主要动力神经神经元ACSL4强势调整（图3C），脂质组提示脂质分解失调（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1操作（ZDHHC2能够抑药品）可强势加大CRPC组织神经神经元的脂质过防氧化能力、MDA含量、脂质ROS，下降组织神经神经元盈利（图3H-J）；ZDHHC2过表达出来可较低这些铁消亡目标，形成线粒身型态（图3K-L）；铁消亡能够抑药品（Lip-1）可减弱恩杂鲁胺对刺激性CDX建模 的抑瘤效率，证明书铁消亡是恩杂鲁胺见效的主要介导条件。

图3 ZDHHC2凭借调节脂质过阳极铁的氧化物导出和铁死，增强恩杂鲁胺抗药力

04.ZDHHC2使用USP19有利于ACSL4泛素-核蛋白酶体光降解

ZDHHC2仅印象ACSL4血清质水准（不印象mRNA），泛素-血清质酶体限药药制剂（MG132）可逆反应转ACSL4溶解，而自噬限药药制剂（Baf-A1）无法，证件其管控信任泛素化溶解（图4A-C）；棕榈酰化血清质组建立到4个泛素涉及血清质，仅敲低USP19可降ACSL4血清质水准（不印象mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4立即共同效用（GSTpull-down/PLA安全验证），凭借限制ACSL4的K48位泛素化廷长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前端腺癌进行处理芯片体现 ACSL4与USP19血清质水准正涉及，与ZDHHC2负涉及（图4B-G）。

图4 ZDHHC2用USP19加快ACSL4的泛素-球蛋白酶体降解塑料

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19简单紧密联系，紧密联系区域性为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学实验操作证件书USP19都存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分现示，仅ZDHHC2敲除可偏态消减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表答可激发其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及变异率科学实验操作证件书，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异率体棕榈酰化含量偏态消减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化降低其与ACSL4的构建

ZDHHC2过描述可增多USP19与ACSL4的上下级影响，TTZ1正确处理或ZDHHC2敲除则资料该影响（图6A-C）；USP19C152S甲基化体与ACSL4紧密结合更强，可可观资料铁突然牺牲、发展恩杂鲁胺的敏情绪化（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁突然牺牲激活卡，表明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改弱其与ACSL4的互为效用，于是根据缓和铁牺牲来有利于抗药力

07.ZDHHC2抑制作用剂TTZ1的治疗效果与很稳定

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用损害力ACSL4级别、铁死亡者者指標及恩杂鲁胺刺激性性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1刺激性/耐药性肺结核肺结核细胞系及恩杂鲁胺耐药性肺结核肺结核PDX建模中，TTZ1可偏态恢复系统ACSL4级别、缴活铁死亡者者、终结耐药性肺结核肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺综合的使用不损害力小鼠增重、肾脏系统系统（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治理 后带动CRPC神经元的活下来

新闻稿件个人心得体会

本的理论研究共性去势忍受性前例腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核性肺结核情况，能够两组学浅析得知棕榈酰更改酶ZDHHC2是要点驱动器要素，以至于恩杂鲁胺抗药性肺结核性肺结核；的理论研究技术团队开发设计的ZDHHC2活性朋友遏药制剂TTZ1可在CRPC组织细胞系和病号渠道异种移植后（PDX）模形中不可逆转恩杂鲁胺抗药性肺结核性肺结核，声明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是面对CRPC抗药性肺结核性肺结核的可作药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中无效过表明，并遏制铁枯死机能图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱动物可提高成品最热面、方法采集体系最完美的半胱氨酸突显全款型成品，主要包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、氧化物恢复原、矿酸巯基，日常积累了充足的业务的经验，机械助力一全款型新闻稿件发表过。用于脂质产生验测域的立足者，拜谱动物创建了更加完善的脂质产生很好解决预案含有:MLT4500医美mtk量靶向疗法药物治疗疗法药物脂质组、PLT5500蕨类植物mtk量靶向疗法药物治疗疗法药物脂质组、靶向疗法药物治疗疗法药物脂质组（2500+）、短链脂质酸、矿酸脂质酸靶向疗法药物治疗疗法药物产生组和非靶向疗法药物治疗疗法药物脂质组、喜爱详询，合作共赢共研!

规范文献资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考资料专著有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）