心肌合成纤维材料化是成千上万心室症状劣质继发性的关键点因素分析，到目前为止匮乏会直接面对成合成纤维材料神经元的有奇效的治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不仅仅具体分析了心肌纤维材料化的新的发生系统，还发现了一款已获准药物治疗的新的主要用途是什么，为某种薄弱环节有了突破自我性搞定方案设计。

研究分析结果显示

01、价值体系靶点

SNO-PKM2在心肌玻纤化中特异形身高

研究通过S-亚硝基化突显淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达方式于CFs、心肌细胞系中未加测到，当上体系化探索人群。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是绘制起源。此种感觉第一回厘清SNO-PKM2是心肌棉纤维化的特喜欢的人绘制蛋清，为机制化探讨定位核心思想靶点。

图1 SNO-PKM2在心血管纤维素化的时候中提高

02、装饰位点

Cys49和Cys326是重点系统位点

可以经由高效液相色谱-关联质谱介绍，精准扶贫鉴别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现关键因素位点。功能表查证表明，潜移默化内源性PKM2后，可以经由展现Cys49/326S双突变率体（MUT）可可以阻挡AngII诱骗的SNO-PKM2提高，并治理和改善CFs刺激启动圆形标志物α-SMA展现，且不会影响基线环境下PKM2的四聚化和酶活性酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化会出现在Cys49/326位点

03功能性效果

SNO-PKM2遏制PKM2渗透性安装驱动CFs激活卡

框架设计类型数据分析展现Cys49和Cys326在PKM2催化剂的作用框架设计类型域，突显后会直接减小PKM2酶活力性，破环其高活力性四聚体框架设计类型（双基因变异体可恢复技能性）。技能性上，SNO-PKM2采用克制PKM2，出现糖酵解阻碍、磷酸戊糖路径刺激的人体细胞代谢重程序编写，直接致使线粒体耗氧率减小、ROS变高、膜电势差丢弃，结果英文推动了CFs繁衍及向肌成黏胶纤维人体细胞分解。心衰患有心肌组建中PK酶活力性强势不超过供体，检验了某一技能性改变了。

图3 SNO-PKM2提高心肌成食物纤维棉肿瘤内部向肌成食物纤维棉肿瘤内部差异性

04、大分子机理

GSN忽略有效途径win7驱动线粒体过早分列

用免役共乳浊液构建质谱浅析，淘汰出与PKM2完美帮助的凝溶胶血清（GSN）为主要中上游分子式。科学试验否认，AngII有利于后，PKM2与GSN构建下降，GSN与发动机各种相关血清1（DRP1）构建开展。策略上，SNO-PKM2用缩减PKM2四聚化，挥发释放GSN，有利于DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体轉運，引致线粒体过多裂变，决定性缴活CFs。敲低GSN或调控CaMKII可中医该的过程，瓦解植物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白酶根据性习惯介导DRP1的线粒体转位

5、体内的手机验证

PKM2敲除耽误玻璃纤维化，变化体可挽回

创建CFs特异形PKM2必要条件性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手剖宫产后知道：cKO小鼠肾脏缩水/舒张功效衰退（EF、FS有效降低，E/E’增高），心肌肥大、胶原火成岩可观扩大，否认CFs中PKM2欠缺严重玻纤化。向cKO小鼠转染SNO防御型PKM2双基因突变体后，给出疾病表型均可观逆袭，而转染野山型PKM2暂无成效，一同心肌组识中SNO-PKM2标准、线粒体裂变层面找回正常值。

图5 SNO-PKM2可诱导性TAC小鼠会发生核心肥大和核心玻璃纤维化

06、治療空间

mitapivat用药量依赖症性排解仟维化

身体内部研究设计凸显，mitapivat摄入量依赖症性增大PKM2吸附性，降底食物玻纤化图标物体现；身体内部研究设计中，TAC小鼠争取mitapivat（10/50mg/kg，一天多次）后，小心肝功用、心肌肥大及食物玻纤化均不错缓和（P<0.0001），高摄入量有利于EF、FS近乎正常情况水平方向。然而，mitapivat兼顾防（TAC后之后给药）和治療（TAC后2周给药）角色，且无看不出肝肺肾副角色。

图6 mitapivat预整理减弱了TAC介导的心肌玻纤化和脑力哀竭

篇文章工作小结

本探析首届探求“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌钎维板材料化”的齐全机能：PKM2的Cys49和Cys326位点亚活性酶类污泥遮盖，用限制其活性酶类与四聚化、影响GSN相互间用处，win7驱动DRP1介导的线粒体过头分列，然后启用开通CFs。PKM2启用开通剂（针对是mitapivat）可恰恰能阻隔此病理信号通路，可行减轻症状钎维板材料化。mitapivat已软件监床软件，安全的性指明，现已高效持续推进至心肌钎维板材料化监床探析，为一项由于缺乏靶向药物诊治的疾病症状提供数据新措施。

拜谱个人心得体会

该探析最先反映SNO-PKM2（Cys49/326位点）经由GSN-DRP1信号通道推动线粒体过快裂开，终结缴活心肌成弹性纤维材料棉人体细胞加剧心肌弹性纤维材料棉化；FDA应用中成药mitapivat可经由缴活PKM2传导该信号通道，为心肌弹性纤维材料棉化带来了新冶疗管理策略。

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可以参考文章

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.